Forsætisráðuneytið hefur frá upphafi verið í Stjórnarráðshúsinu við Lækjartorg. Starfsemi á vegum ráðuneytisins fer nú einnig fram í nærliggjandi húsum að Hverfisgötu 4–6. Aðalskrifstofa forsætisráðuneytisins skiptist samkvæmt skipuriti í skrifstofu stjórnskipunar og stjórnsýslu, skrifstofu stefnumála, skrifstofu jafnréttis- og mannréttindamála og skrifstofu innri þjónustu.
Forsætisráðherra fer með yfirstjórn ráðuneytisins og ber ábyrgð á öllum stjórnarframkvæmdum þess. Ráðuneytisstjóri stýrir ráðuneytinu undir yfirstjórn ráðherra.
Þær stofnanir sem heyra undir ráðuneytið eru Seðlabanki Íslands, Ríkislögmaður, Hagstofa Íslands, Umboðsmaður barna, Jafnréttisstofa og Óbyggðanefnd.